Nach Abschluss des Gymnasiums studierte der 1957 in Linz geborene Georg Schmiedleitner Germanistik, Geschichte und Theaterwissenschaften in Wien. Er war von 1983 bis 1989 künstlerischer Leiter der Klein- und Experimentalbühne Spielstatt Junge Bühne und Mitbegründer der Mittelbühne Theater Phönix im österreichischen Linz und dort künstlerischer Leiter.
Seit 1996 arbeitet er u. a. als freier Regisseur am Theater in der Josefstadt, in Weimar, am Schauspielhaus Graz, am Landestheater Linz und am Schauspielhaus Hamburg. Außerdem erzielte er u. a. am Schauspielhaus Bochum, am Volkstheater Wien, und am Nationaltheater Mannheim besonders große Erfolge. 2014 inszenierte er bei den Salzburger Festspielen Die letzten Tage der Menschheit und seitdem bis 2018 regelmäßige Arbeiten am Burgtheater in Wien.
Georg Schmiedleitner gewann unter anderem 2008 den Hauptpreis der Bayerischen Theatertage für die Inszenierung des Stückes Verbrennungen von Wajdi Mouawad am Staatstheater Nürnberg. Bei den Opernfestspielen Heidenheim inszenierte er 2017 Der fliegende Holländer, 2022 Tannhäuser und der Sängerkrieg auf Wartburg und 2023 Don Carlo.