Luca Grassi wurde in der Republik San Marino geboren, schloss sein Studium als Ingenieur ab und begann dann sein Musikstudium in Bologna bei Paride Venturi. Er gewann den Wettbewerb „Città di Roma“, bei dem er sein Debüt als Germont in La traviata gab. Erwähnenswerte Produktionen umfassen La Bohème (Glyndebourne), Les pêcheurs de perles (Venedig, Verona, Madrid, Florenz), Lucia di Lammermoor (Bergamo, St. Gallen, Dallas, Seoul), Giovanna d'Arco (St. Gallen), La traviata (Montréal), Beatrice di Tenda (Catania), Un ballo in maschera (St. Gallen, Berlin, Parma, Frankfurt, Essen), La straniera (Baden-Baden, Essen), Otello (Tel Aviv), Attila (St. Gallen), La forza del destino (Pisa), L'Africaine (Venedig), Cavalleria rusticana und Pagliacci (Beijing, São Paulo, Bilbao, Leipzig) und Rigoletto (Essen). Zu den Dirigenten, mit denen er zusammenarbeitete, zählen u. a. Arena, Ciampa, De Bernart, Fisch, Fogliani, Gatti, Jurowski, Kuhn, Maazel, Pirolli, Steinberg, Villaume, Wellber, Viotti und Zanetti.